Pediatric myelodysplastic syndromes DPlantaz University Hospital Centre of Grenoble – France Introduction The myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematopoietic stem cell disorders characterized by varying degree of cytopenias, ineffective and dysplastic hematopoiesis, and the risk of leukemic transformation. Pediatric MDS accounts for ~4 % of all pediatric hematologic malignancies and has an estimated annual incidence of approximately 1.8–4 cases per million children. While the median age of diagnosis is 6.8 years, the disease can occur in any age group. The male to female distribution of these disorders appears to be equal. Pediatric MDS can occur de novo without an apparent underlying cause (primary MDS). Secondary MDS can develop after chemo or radiation therapy, or in association with an inherited bone marrow failure syndrome (IBMFS) or following an acquired bone marrow failure disorder (BMF), such as idiopathic acquired aplastic anemia (AA) or as a result of a genetic predisposition. Pediatric MDS, IBMFS, and AA represent a spectrum of conditions that share significant overlap. The majority of cases present with hypocellular bone marrow (BM), making them difficult to distinguish from acquired and inherited BMF disorders. Additionally, BMF disorders can progress to MDS, further complicating diagnosis. No targeted therapies are available and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) remains the only curative therapy. A historical perspective MDS was first described in the 1920s as « chronic erythremic myelosis ». In the 1960s and 1970s, the prevailing terms used were “preleukemia” or “smoldering leukemia.” In an attempt to better classify these disorders, the first formal classification scheme was introduced in 1976 by the French-American-British Cooperative Group (FAB) as “dysmyelopoietic syndromes” and later, in 1982, using the modern term “myelodysplastic syndromes” (MDS). The FAB classification included 5 categories of MDS: (1) refractory anemia (RA), (2) refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS), (3) refractory anemia with excess blasts (RAEB), (4) RAEB in transformation (RAEB-T), and (5) chronic myelomonocytic leukemia (CMML). This classification system established the basis for the WHO classification introduced in 2000, which was further updated in 2008 to accommodate newer diagnostic findings (blast count, degree of dysplasia, and cytogenetic changes). Development of a pediatric classification In response to the limited literature on pediatric MDS, a pediatric classification has been built in 2003 on the 2000 WHO classification. These guidelines established the first diagnostic criteria for pediatric MDS, requiring the presence of at least two of the following: (1) sustained unexplained cytopenia, (2) at least bilineage morphologic myelodysplasia, (3) acquired clonal cytogenetic abnormality in hematopoietic cells, or (4) increased BM blasts (>5 %). This first pediatric MDS classification was crafted to address two challenges: (1) to distinguish MDS with a low blast count from acquired AA and other BMF conditions and (2) to differentiate MDS with excess blasts (RAEB) from de novo acute myeloid leukemia (AML). Based on this classification scheme, pediatric MDS was divided into three main categories: refractory cytopenia (RC), RAEB, and RAEB-T. Table 1 Classification of childhood MDS Diagnostic category PB blasts % BM blasts % Refractory cytopenia of childhood (RCC) <2 <5 Refractory anemia with excess blasts (RAEB) 2–19 5–19 RAEB in transformation (RAEB-T) 20–29 20–29 Current classification of pediatric MDS The current WHO classification updated the term RC to refractory cytopenia of childhood (RCC). The diagnostic categories for pediatric MDS are largely distinguished by the peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) blast percentage. Refractory cytopenia of childhood RCC is the most common subtype of pediatric MDS accounting for about 50 % of cases. The majority of patients present with hypocellular BM resembling acquired or inherited BMF conditions. The presence of a clonal cytogenetic marker can confirm the diagnosis; however, about 60 % of patients with RCC have normal cytogenetics. One of the drawbacks of the WHO classification is that the provisional entity of RCC includes a wide range of phenotypes, ranging from hypo- to hyper-cellular RCC with limited unilineage dysplasia to overt multilineage dysplasia. RCC with multilineage dysplasia (RCMD) is easily appreciated as unequivocal MDS. In contrast, hypocellular RCC with minimal or unilineage dysplasia is difficult to distinguish from acquired AA and IBMFS. As opposed to adults where it is prognostic, the implications of multilineage (compared to unilineage) dysplasia is uncertain in childhood. Table 2 Histopathologic criteria of hypocellular RCC and SAA as outlined in the WHO classification Lineage characteristics RCC SAA Erythroid Patchy, left-shifted erythropoiesis with increased mitose

Các hội chứng rối loạn sinh tủy ở trẻ em DPlantaz Trung tâm Bệnh viện Đại học Grenoble - Pháp Giới thiệu Hội chứng loạn sản tủy (MDS) là một nhóm không đồng nhất của các rối loạn tế bào gốc tạo máu vô tính, đặc trưng bởi các mức độ khác nhau của tế bào, tạo máu không hiệu quả và loạn sản, và nguy cơ biến đổi bệnh bạch cầu. MDS ở trẻ em chiếm ~ 4% tổng số các khối u ác tính huyết học ở trẻ em và có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính khoảng 1,8–4 trường hợp trên một triệu trẻ em. Trong khi tuổi chẩn đoán trung bình là 6,8 tuổi, bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Sự phân bố nam và nữ của những rối loạn này dường như ngang nhau. MDS ở trẻ em có thể xảy ra do novo mà không có nguyên nhân cơ bản rõ ràng (MDS nguyên phát). MDS thứ phát có thể phát triển sau khi hóa trị hoặc xạ trị, hoặc liên quan đến hội chứng suy tủy xương di truyền (IBMFS) hoặc sau rối loạn suy tủy xương mắc phải (BMF), chẳng hạn như thiếu máu bất sản mắc phải vô căn (AA) hoặc do khuynh hướng di truyền. MDS nhi khoa, IBMFS và AA đại diện cho một loạt các điều kiện có sự chồng chéo đáng kể. Phần lớn các trường hợp có biểu hiện thiểu năng tủy xương (BM), khiến chúng khó phân biệt với các rối loạn BMF mắc phải và di truyền. Ngoài ra, rối loạn BMF có thể tiến triển thành MDS, làm phức tạp thêm chẩn đoán.Không có liệu pháp nhắm mục tiêu nào và cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) vẫn là liệu pháp chữa bệnh duy nhất. Một quan điểm lịch sử MDS lần đầu tiên được mô tả vào những năm 1920 là «bệnh u tủy xương mãn tính». Trong những năm 1960 và 1970, các thuật ngữ phổ biến được sử dụng là “bệnh tiền bạch cầu” hoặc “bệnh bạch cầu âm ỉ”. Trong một nỗ lực để phân loại tốt hơn những rối loạn này, sơ đồ phân loại chính thức đầu tiên được Nhóm hợp tác Pháp-Mỹ-Anh (FAB) đưa ra vào năm 1976 là “hội chứng rối loạn tạo cơ” và sau đó, vào năm 1982, sử dụng thuật ngữ hiện đại “hội chứng rối loạn sinh tủy” ( MDS). Phân loại FAB bao gồm 5 loại MDS: (1) thiếu máu chịu lửa (RA), (2) thiếu máu chịu lửa với nguyên bào bên có vòng (RARS), (3) thiếu máu chịu lửa với các vụ nổ dư thừa (RAEB), (4) RAEB trong quá trình biến đổi (RAEB -T), và (5) bệnh bạch cầu myelomonocytic mãn tính (CMML). Hệ thống phân loại này thiết lập cơ sở cho phân loại của WHO được giới thiệu vào năm 2000, được cập nhật thêm vào năm 2008 để phù hợp với các phát hiện chẩn đoán mới hơn (số lượng blast, mức độ loạn sản và thay đổi di truyền tế bào). Phát triển phân loại nhi khoa Để đáp ứng các tài liệu hạn chế về MDS trẻ em, một phân loại nhi khoa đã được xây dựng vào năm 2003 dựa trên phân loại năm 2000 của WHO.Các hướng dẫn này đã thiết lập các tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên cho MDS ở trẻ em, yêu cầu sự hiện diện của ít nhất hai trong số sau: (1) giảm tế bào kéo dài không giải thích được, (2) ít nhất là tăng sản tủy hình thái hai lá, (3) bất thường di truyền tế bào dòng mắc phải trong tế bào tạo máu, hoặc (4) tăng nổ BM (> 5%). Phân loại MDS dành cho trẻ em đầu tiên này được tạo ra để giải quyết hai thách thức: (1) để phân biệt MDS với số lượng blast thấp với AA mắc phải và các tình trạng BMF khác và (2) để phân biệt MDS với blast dư thừa (RAEB) với bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính de novo ( AML). Dựa trên sơ đồ phân loại này, MDS ở trẻ em được chia thành ba loại chính: giảm tế bào kháng trị (RC), RAEB và RAEB-T. Bảng 1 Phân loại MDS thời thơ ấu Phân loại chẩn đoán PB nổ% BM nổ% Giảm tế bào kháng trị ở thời thơ ấu (RCC) <2 <5 Thiếu máu chịu đựng với các đợt bùng phát dư thừa (RAEB) 2–19 5–19 RAEB trong quá trình chuyển đổi (RAEB-T) 20–29 20–29 Phân loại hiện tại của MDS trẻ em Phân loại hiện tại của WHO đã cập nhật thuật ngữ RC thành bệnh giảm tế bào kháng thuốc ở trẻ em (RCC). Các phân loại chẩn đoán cho MDS trẻ em phần lớn được phân biệt theo tỷ lệ nổ máu ngoại vi (PB) và tủy xương (BM).Giảm tế bào chịu lửa thời thơ ấu RCC là dạng phụ phổ biến nhất của MDS trẻ em, chiếm khoảng 50% các trường hợp. Phần lớn các bệnh nhân có BM giảm tế bào giống với các tình trạng BMF mắc phải hoặc di truyền. Sự hiện diện của một dấu hiệu di truyền tế bào dòng vô tính có thể xác nhận chẩn đoán; tuy nhiên, khoảng 60% bệnh nhân RCC có di truyền tế bào bình thường. Một trong những hạn chế của phân loại của WHO là thực thể tạm thời của RCC bao gồm một loạt các kiểu hình, từ RCC giảm tế bào đến siêu tế bào với thiểu sản đơn dòng hạn chế đến loạn sản đa tuyến. RCC với loạn sản đa tuyến (RCMD) dễ được đánh giá là MDS rõ ràng. Ngược lại, RCC giả tế bào với thiểu sản đơn dòng hoặc thiểu sản rất khó phân biệt với AA và IBMFS mắc phải. Trái ngược với người lớn khi nó được tiên lượng, tác động của loạn sản đa dòng (so với đơn dòng) là không chắc chắn trong thời thơ ấu. Bảng 2 Tiêu chí mô bệnh học của RCC và SAA hạ tế bào như được nêu trong phân loại của WHO Đặc điểm dòng dõi RCC SAA Erythroid Hồng cầu loang lổ, lệch trái với tăng mitose